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Date
de la soirée : 21
/ 01 / 2003
Date
de dernière modification : 25/01/2005
Les
hepatites
la prise en charge
et le traitement
MISE AU POINT SUR LES
TRAITEMENTS
Introduction
Un
peu de Virologie
Le
diagnostic
d'hépatite
La
vaccination contre l'hépatite A, B et C
Traitements.
Mise au point.
Tableau
récapitulatif
L'hépatocarcinome.
Hépatite A
Hépatite B
Hépatite C
Hépatite Delta
Hépatite E
HEPATITE
A
Le virus de l'hépatite
A est un entérovirus à ARN,
comparable au poliovirus.
Transmission
féco-orale, exemple type de
"maladie des mains sales".Transmise par les aliments et l'eau souillés, mais aussi par contacts interpersonnels de la vie courante.
Le virus est assez résistant dans le milieu extérieur
( des mois ), néanmoins il ne survit pas à l'ébullition (et même à une minute à
85°C) ni à l'hypochlorite de sodium à 12%.(eau de javel)
Position du problème
:
L'amélioration de l'hygiène (tout à l'égout, sécurité alimentaire... c'est à dire en fait l'élévation du niveau de vie) fait régresser l'hépatite A. Elle pourrait même la faire
disparaître s'il n'y avait pas de réintroductions périodiques du virus.
Dans les pays industrialisés, l'hépatite A frappe ainsi une population adulte non naturellement immune, et qui l'est chaque jour un peu moins: plane donc un risque d'épidémie de plus en plus important. De plus l'hépatite A est d'autant plus sévère qu'elle est contractée à un âge plus avancé.
Aux Etats-Unis, l'hépatite A ( maladie infectieuse déclarée) est considérée comme un problème majeur de santé publique: les autorités envisagent l'intégration du vaccin dans leur calendrier vaccinal de l'enfance. En Europe, à ce jour, on préfère cibler cette vaccination sur les groupes à risque, le voyageur en particulier.
Epidémiologie
Transmission féco-orale, exemple type de "maladie des mains sales". Transmise par les aliments et l'eau souillés, mais aussi par contacts interpersonnels de la vie courante.
Le virus est assez résistant dans le milieu extérieur: néanmoins il ne survit pas à l'ébullition (et même à une minute à 85oC) ni à l'hypochlorite de sodium à 12%.
Pour l'OMS, toute zone est à risque hors les suivantes: Amérique du Nord, Europe de l'Ouest, Australie, Nouvelle-Zélande, Japon (et bientôt sans doute Singapour,
Hong Kong et Corée du sud).
On admet que le risque global pour le voyageur qui se rend hors ces zones est de 3 à 6 p. 1000 et par mois de séjour; ce taux passerait à 20 pour des voyages dans des conditions type "routard".
Sont également à risque (fréquence accrue et/ou particulière gravité): homosexuels masculins, hémophiles, toxicomanes IV, vie en milieu fermé, hépatite B chronique: leur vaccination, déjà recommandée en France, devient impérative, vitale, en cas de voyage.
La clinique en pratique courante
Notion de voyage récent (15 à 50 jours auparavant) hors de la "zone de sécurité" ci-dessus; ou notion de contact avec un malade ou un sujet
ayant lui-même ainsi voyagé.
De fait, la grande majorité des cas français surviennent pendant les mois de septembre et octobre.
-
La symptomatologie spécifique est le plus souvent absente chez l'enfant, de plus en plus fréquente et bruyante avec l'âge.
-
Phase pré ictérique (1-3 semaines): asthénie, anorexie, nausées, syndrome pseudo-grippal,
urticaire...
-
Puis, dans un petit nombre de cas, ictère, sans signe de gravité dans la très grande majorité des
cas.
-
Examen physique typiquement normal en dehors de l'ictère; parfois légère hépatomégalie sensible.
Biologie courante
NFS souvent d'allure "virale". ALAT, ASAT typiquement très élevées. Bilirubinémie reflétant l'intensité de l'éventuel ictère. Le titrage des IgM anti-VHA affirme le diagnostic (sans besoin d'une notion d'ascension sur deux prélèvements successifs).
Evolution et pronostic
La guérison spontanée est de règle (moins de 2 mois) ; parfois asthénie persistante et/ou intolérances alimentaires variées.
Parfois,
formes prolongées ou à rechute, sans aucune incidence pronostique.
Formes fulminantes: fréquence proportionnelle à l'âge ou en rapport avec un terrain prédisposé (ex : hépatopathie chronique):
toute chute du TP impose l'hospitalisation en milieu spécialisé.
Jamais de passage à la chronicité. Immunité à vie: diagnostic rétrospectif par titrage des Ac totaux anti-VHA.
Traitement curatif
Pas de traitement spécifique.
Repos, exclusion de l'alcool, alimentation libre.
Paracétamol, AINS, aspirine formellement contre-indiqués; chez un sujet non vacciné revenant d'une zone à risque, on ne devrait prescrire ces médicaments qu'après s'être assuré qu'il ne peut pas s'agir d'une hépatite A.
Formes fulminantes:
une transplantation hépatique peut être envisagée, seule solution potentiellement salvatrice dans les cas extrêmes.
Prévention
Suivre les mesures d'hygiène universelles applicables pour toutes les maladies à transmission féco-orale: lavage des mains avant toute manipulation d'aliments, sécurisation de l'eau de boisson, exclusion de tout fruit ou légume ne pouvant être pelé ou bouilli etc.
La vaccination (Avaxim®, Vaqta®, Havrix®) confère une immunité quasi absolue, théoriquement en 15-21 jours (en fait sans doute plus tôt comme semble l'indiquer l'aptitude de la vaccination à stopper une épidémie en cours). Une seconde injection, 6 à 18 mois après la première, trop souvent oubliée, confère une protection de 10 ans et sans doute beaucoup plus.
L'ANDEM, l'INSERM et tous les spécialistes conseillent une vaccination après titrage des Ac totaux (B70) chez les sujets âgés de plus de 40-45 ans; malheureusement cette attitude théoriquement pertinente connaît des difficultés
pratiques chez le voyageur consultant souvent trop tardivement.
HEPATITE B
Le
virus
Traitement
actuel de l’hépatite B chronique en fonction de la charge virale
Le virus de l'hépatite B
est le
prototype d'une nouvelle famille de virus animaux à ADN, désignée
hepadnaviridae. Sa forme complète, circulante et infectieuse, appelée
"particule de Dane" est une sphère de 42 nm de diamètre qui comprend
une enveloppe lipoprotidique et une nucléocapside centrale ou "core"
de 27 nm de diamètre :
Virus de l'hépatite B
(particule de Dane)
Evolution
de la maladie :
Une hépatite B sur 10 passe à la
chronicité.
Il y a deux virus de l'hépatite B, le
sauvage et le mutant.
Mutations
de l’ADN polymérase du virus B induites par la lamivudine
Virus
sauvage
|
Virus
muté
|
YMDD
(-Tyr-Met-Asp-Asp-) |
YIDD
(-Tyr-Iso-Asp-Asp-) |
|
YIDD
(-Tyr-Val-Asp-Asp-) |
Classiquement, la disparition de l'Ag
HBe et l'apparition des Ac antiHBe était un signe de l'arrêt de la
réplication du virus sauvage, facteur de bon pronostic. On appelle ce
phénomène "la séroconversion HBe".(voir : virologie)
Cependant on sait maintenant qu'il apparaît
sous Lamivudine un virus mutant, extrêmement oncogène.
Le génome viral présentant cette
mutation devient incapable de synthétiser l'antigène HBe.
L'antigène HBe disparaît et l'anticorps
anti HBe apparaît (séroconversion HBe), simulant un arrêt de réplication
mais il y a réapparition de l'ADN du virus B.
Il y a 60 % de virus
muté en France. La lamivudine (antiviral) est très efficace
au début mais les répondeurs durables (HBV DNA sérique indétectable) sont à risque d'échappements par survenue de mutants (plus de 10% par an) ou de récidives après arrêt du traitement.
Au bout d'à peine deux ans, 24 % des patients (1/4) présentent un
virus mutant. La charge virale remonte dans 67 % des cas après quatre ans comme
si on avait traité par placebo.(voir ci-dessous)
A ce stade, on ne peut plus arrêter la
lamivudine
malgré son inefficacité car le risque de rechute est alors maximum. (75% un an
après arrêt))
Heureusement les effets indésirables
de ce médicament sont mineurs mais il faut utiliser dorénavant les nouvelles
antiprotéases (Adefovir dipivoxil en autorisation temporaire d'utilisation
"ATU") en bi- voire trithérapie avec d'autres analogues
nucléotidiques ou nucléosidiques.
Par contre une réversibilité clinique spectaculaire est possible pour les cirrhoses
post hépatitiques B
décompensées
* traitées par
lamivudine ou adéfovir.
*
Une cirrhose décompensée (ascite, ictère, rupture de varices oesophagiennes, encéphalopathie et cancer du foie) représente un stade beaucoup plus tardif que la cirrhose asymptomatique venant juste de se
constituer.
Des
essais de vaccinothérapie
sont en cours et permettront des combinaisons synergiques entre les traitements
antiviraux (lamivudine, adéfovir), les traitements immunomodulateurs.
(interféron a)
Traitement
actuel de l’hépatite B chronique en fonction de la charge virale :
Virémie < 30.106
copies / ml (<100pg / ml)
et ALAT > 2N
Interféron
Virémie > 30.106
copies / ml (>100pg / ml)
et /ou ALAT < 2N
Lamivudine
Interféron
Efficacité
de l’interféron au cours de l’hépatite chronique B
(déduction
faite du placebo)
Disparition de l’antigène HBe
|
|
Disparition de
l’ADN viral B
|
20%
|
Normalisation
des transaminases
|
|
Lamivudine
Forme lévogyre
de la 2’, 3’,-didéoxy-5’-thiacytidine (3TC), analogue nucléosidique.
Active sur le
virus du SIDA et le virus B
Posologie : 100
mg/jour per os
Très peu captée
par les mitochondries
Très peu d’effets
secondaires
Traitement
de l’hépatite chronique B par la lamivudine
|
Séroconversion
HBe
|
|
1 an
|
22%
|
24%
|
2
an
|
29%
|
42%
|
3 an
|
40%
|
53%
|
4 an
|
48%
|
67%
|
Introduction
HEPATITE C
Le virus
Populations
à dépister
Traitement
de l'hépatite C chronique par l'association Interféron - Ribavirine
Le virus de l'hépatite C possède
un génome à ARN monocaténaire, de polarité positive et comprenant environ
9400 nucléotides.Il
a été proposé que le VHC soit de la famille des Flaviviridae prototype
d'un genre différent (apparenté aux virus de la fièvre jaune, de la dengue et
de l'encéphalite japonaise). Il mesure 50 à 60 nm de diamètre et possède une
enveloppe lipidique.
Virus de l'hépatite C
Il est caractérisé par sa grande
variabilité génétique comme la plupart des virus à ARN. La classification
des groupes viraux se fait en 6 "génotypes" subdivisés en
"sous-types".
En France 4 génotypes principaux représentent plus de
85% des cas étudiés. Le génotype I et IV sont les plus difficiles à traiter
( 50 % de guérison à 5 ans), le génotype I étant les plus répandu dans
notre pays.
Sa persistance dans l'organisme
s'explique par :
-
ces mécanismes de mutation, le VHC
pouvant exister simultanément sous la forme de nombreux variants
apparentés qui peuvent devenir prédominants lorsque l'une ou l'autre des
populations virales est contrôlée sous la pression du système immunitaire
de l'hôte.
-
le fait que la production des
anticorps par l'hôte est très limitée dans le temps et très spécifique
d'une souche. Cela conduit à l'émergence rapide et continue de nouvelles
souches perpétuant l'infection. L'inefficacité de cette réponse a pu
conduire à la réinfection par la même souche ou par une autre.
Evolution
de la maladie : Sur 100
hépatites aiguës C, 70 à 80 % évoluent vers le
portage chronique, 20 à 30 % guérissent. On ne connaît pas le pourcentage de portage asymptomatique
mais on sait qu'il y a plus de 50 % d'hépatites chroniques qui donneront 10 %
de cirrhoses et parmi celles-ci dans 90 % des cas , 2 % de carcinomes hépatocellulaires.(CHC) Conclusion
:
UN VACCIN CONTRE L'HÉPATITE C
SERA DONC DIFFICILE À METTRE AU POINT : Voir " La
Vaccination".
Si la préparation de vaccins contre les hépatites A et B s'est avérée relativement aisée du fait de la stabilité de ces deux virus, le problème est nettement plus complexe pour celui de l'hépatite C (VHC). En effet, la structure génétique (génome) du VHC est très variable. Ainsi,
six catégories (génotypes) de VHC ont été identifiées, elles-mêmes divisées en sous-types.
Un malade peut être infecté par différentes populations virales, l'une étant
prédominante. De plus, les mutations de ces virus sont assez
fréquentes. Cette variabilité génétique, qui rappelle un peu celle du virus du sida, rend la mise au point d'un vaccin contre l'hépatite C techniquement complexe.
Les recherches prendront sans doute de nombreuses années.
Populations
à dépister
ANAES
- Conférence d’experts
En
France 500 000 à 650 000 personnes présentent des anticorps dont 80 % sont
porteuses du virus.
(
Voir l'article : BICHAT
98
_ Hépatite C : pourquoi dépister, pourquoi
traiter ? Dr Dominique FAUDEUX
)
1.
Sujets exposés à des actes médicaux ou ayant des comportements à
risque
de contamination quantifiée et élevée (prévalence > 2 %)
- •sujets
ayant reçu des produits sanguins ou susceptibles d ’avoir été
transfusés (chirurgie lourde, réanimation, accouchement difficile, hémorragie
digestive,
- (produits
sanguins stables avant 1998, produits sanguins labiles ou greffe avant
1992)
- soins en
néonatalogie : grands prématurés, pathologie grave,
exsanguino-transfusion …)
- •sujets
ayant utilisé
au moins une fois dans leur vie des drogues IV et
/ ou pernasale (érosions /snif),
- •enfants
nés de mère VHC positive,
- •patients
hémodialysés,
- •sujets
découverts séropositifs pour le VIH.
2.
Sujets avec un facteur d ’exposition avec risque non quantifié
ou faible (prévalence < 2 %)
- •partenaires
sexuels de sujets VHC +,
- membres
de l'entourage familial des patients contaminés*,
- sujets incarcérés ou l’ayant
été (risque de toxicomanie et promiscuité),
- •tatouage
ou piercing sans matériel à usage unique,
- •mésothérapie,
acupuncture sans matériel à usage unique ou aiguilles personnelles,
- •sujets
avec taux d ’ALAT élevé sans cause connue,
- •sujets
originaires ou ayant eu des soins
dans des pays à forte prévalence du VHC (Moyen Orient - Egypte : porteurs de virus
= 30 % de la population - , Asie du Sud-Est, Afrique, Amérique du Sud)
- •professionnels
de santé en cas d ’AES.
NB:
La
fibroscopie gastrique : un cas décrit à partir d'une pince à
biopsie non à usage unique
par
défaut de stérilisation. Les normes ont changé depuis...
La
coloscopie : Trois cas décrits au même endroit du fait de
l'utilisation d'une seule
seringue pour
l'anesthésie de 3 patients...
L'endoscopie
n'est donc pas un facteur à retenir.
Traitement
de l’hépatite chronique C par l’association interféron-ribavirine
Cliquer sur l'image pour l'agrandir et sur
"précédente" pour revenir.
Les
modalités d ’administration de l ’interféron sont-elles
optimales ?
Les
études (Interféron + Ribavirine) effectuée chez les patients porteurs du génotype
1, montrent
quotidienne
d'interféron ( 5miu) est trois fois supérieure.(15miu)
de
3 millions d'unités est administrée tous les jours et non plus fois fois par
semaine.
L'arrivée
de l'interféron pégylé* a2b
linéaire (PEG-IFN a2b
: Viraferonpeg®) d'une demi-vie de 54 heures
(interféron
a2b
: 8 heures), puis de l'interféron
pégylé a2a
branché (PEG-IFN a2a
: Pégasis®) mieux toléré
a
permis de passer à une injection sous-cutanée hebdomadaire au lieu de trois
avec l'interféron a.
*interferon
pégylé, cad couplé à du polyéthylène glycol, ce qui augmente sa demie vie,
ralentit la résorption,
et
permet une seule injection hebdomadaire. La tolérance est meilleure, tant chez
le patient atteint d'hépatite
chronique
que chez le cirrhotique.
Génotypes
2 et 3 (les mieux) :
Les
réponses virologiques sont des meilleures, au point qu'il
est possible de se passer de la biopsie avant
un
traitement de 6 mois
avec ces
génotypes les plus sensibles. (
80 % de guérison)
Dans
les 20 % qui restent, en l'absence d'une réponse satisfaisante, le traitement
est poursuivi, permettant de
prévenir
la fibrose, en attente d'utilisation des nouvelles antiprotéases.
Génotypes
1 et 4 (les pires):
La
biopsie hépatique avant traitement reste de rigueur permettant d'établir le
score METAVIR.
Une
charge virale (PCR) avant et à 3 mois de traitement permet d'évaluer la
réponse qui doit être une
diminution
de 2 log (1 million de copies / ml) pour être prise en compte. Le traitement
est de 12 mois.
egora.fr
Intérêt
de la poursuite du traitement chez les répondeurs partiels :
Les
scores d'inflammation et de fibrose (METAVIR) sont meilleurs si l'on poursuit le traitement sur 30 mois.
Perspectives
dans la cirrhose :
Le dernier traitement de l'hépatite C ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché combinant
la ribavirine à l'interféron pégylé permet d'obtenir une amélioration de la nécrose et de l'inflammation
chez 73% des patients avec seulement 8% d'aggravation de la fibrose. La réversibilité histologique de
la cirrhose post hépatitique C est maintenant
bien documentée. Pour ne pas donner de faux espoirs
aux patients il faut préciser que la plupart des observations concernent des cirrhoses jeunes,
non décompensées
* avec une réponse virologique durable.
Pour les cirrhoses plus évoluées, la preuve de la réversibilité histologique n'est pas établie.
*
Une cirrhose décompensée (ascite, ictère, rupture de varices oesophagiennes, encéphalopathie et cancer du foie) représente un stade beaucoup plus tardif que la cirrhose asymptomatique venant juste de se
constituer.
Introduction
HEPATITE
DELTA
L'agent Delta a été identifié par le Docteur Rizetto. Il s'agit d'un virus défectif dont la réplication ne se fait que conjointement à la synthèse de
l'Ag HBs de 1`hépatite B.
L'agent Delta ne peut donc infecter que les sujets déjà Ag HBs +.
L'hépatite Delta est-elle grave ?
L'hépatite Delta s'est trouvée associée non seulement à l'hépatite chronique (surinfection), mais également à la forme aiguë de la maladie (coinfection).
La présence du virus Delta aggrave la symptomatologie et la clinique de l'infection par le virus de l'hépatite
B.
La vaccination protège-t-elle contre l'infection Delta ?
Le vaccin est efficace contre le virus de l'hépatite B. Il ne peut y avoir d'infection isolée par le virus Delta qui a besoin de
l'HBV pour sa réplication : les sujets possédant des anticorps anti-HBs sont donc protégés contre une surinfection par l'agent Delta.
HEPATITE
E
L'hépatite E n'a commencé à être décrite qu'il y a une cinquantaine d'années ; son virus a été vu en microscopie électronique en 1983 et fut séquencé en 1990.
Elle représente pourtant un important problème de santé publique dans les pays en développement. Sa distribution géographique est encore imparfaitement connue. Son incidence chez le voyageur tropical est peu évaluée, sans doute sous-estimée.
Le virus (VHE), mal connu, non cultivable, s'apparente aux calicivurus (27-30nm, non capsulé, ARN) ; on le trouve dans les matières fécales humaines, mais aussi de certains animaux (primates, porcs, rongeurs, poulets) qui pourraient en constituer un réservoir.
Épidémiologie
Transmission féco-orale, essentiellement hydrique, dans les pays à hygiène précaire.
L'ingestion d'eau d'adductions contaminée explique la grande ampleur de certaines épidémies ; les cas sporadiques sont liés à une contamination d'eau de petits circuits, domiciliaires, de distribution. La contamination d'aliments ne représente qu'une faible partie des cas. La transmission secondaire dans l'entourage familial est rare
(5%), contrairement à celle du VHA. Sans que l'on sache pourquoi, le pic de transmission se situe dans la tranche d'âge 15-40 ans.
Diagnostic, pronostic, traitement
Après une incubation moyenne de 6 semaines (2-9), apparaît dans un pourcentage de cas non connu un tableau que rien ne distingue cliniquement de celui d'une hépatite A.
Eliminer les hépatites A et B est facile (sujet vacciné ou absence d'IgG VHA, de marqueurs du VHB) ;
Pour le VHC, le contexte épidémiologique est différent; les marqueurs du VHC ne seraient pas ambigus à ce stade. On saura également éliminer MNI, CMV, hépatites toxiques ou médicamenteuses.
-
Les méthodes actuelles de titrage des IgG anti-VHE ont une sensibilité et une spécificité limitées; ces
IgG ne persisteraient que quelques mois (effet protecteur ?). L'amplification génomique de l'ARN viral (sérum, selles) est possible. Quant au diagnostic rétrospectif, il serait incertain car les IgM n'apparaissent que dans 50% des cas. De toutes façons ces deux derniers tests ne sont pas disponibles en pratique en France.
Si bien que la conclusion est souvent la suivante : hépatite virale aiguë
non ABC chez un sujet ayant séjourné dans un pays de basse hygiène dans les 80 jours précédents.
L'hépatite E est une maladie aiguë grave : la létalité (formes fulminantes) moyenne est de 1-2% et, chez la
femme enceinte, peut atteindre 10-20% (et d'autant plus que le terme est proche), sans que l'on sache pourquoi. A priori, pas de passage à la chronicité. La guérison sans séquelle, après un délai variable, est de règle.
Aucun traitement curatif spécifique. Repos. Comme pour toute hépatite virale aiguë, proscrire le paracétamol et tout autre médicament potentiellement hépatotoxique. Surveillance, et surveillance en USI ou réanimation spécialisées pour la femme enceinte. Possibilité de transplantation dans les formes fulminantes, selon les mêmes modalités que pour l'hépatite A.
Prévention individuelle
Pas de vaccin.
Le VHE semble plus sensible aux agents physiques et chimiques que le VHA. Mais cette sensibilité est mal documentée. Ne consommer de l'eau que sécurisée: industriellement ou par le consommateur:
-
ébullition efficace;
-
désinfection chimique mal documentée pour le VHE mais sans doute efficace;
-
filtration microbienne: non documentée.
Ces mesures préventives doivent être maximales chez la femme enceinte.
Introduction
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