Diabétiques de type 2, de découverte récente, âgés de 25 à 65 ans, asymptomatiques, avec une glycémie à jeun plutôt basse (de 6 à 15 mmoles / litres donc plus bas que les critères habituels), certains sont même rentrés avec une glycémie < 1.26 g / l .

Tous ont été mis initialement à un régime puis randomisés suivant le suivi conventionnel ou intensif :

Suivi conventionnel :  

• Pas d’exigence stricte sur la glycémie pouvant monter jusqu’à 15 mmoles / l. (< ou = )
• Diététique seule ou avec une monothérapie (soit sulfamide, soit insuline)

Suivi intensif :

• Objectif de glycémie le plus prés de 6 mmoles / l. (< ou = )
• Patients en majorité en surcharge pondérale à 27,5 Kg / m2 d’IMC.  
• Poids : 77.5 Kg
• Glycémie à jeun moyenne :  8 mmol / l.
• HbA1C initiale moyenne à 7,08 %
• HTA chez 39 % des patients.
• Associations progressive de plusieurs thérapeutiques pour maintenir les objectifs glycémiques.

Résultats :

Groupe sans surcharge pondérale :

Un point de moins d’HbA1C permet :

• une réduction  de 12% les complications du diabète, (p = 0.029)

• surtout nette réduction des complications micro vasculaire de 25%, (rétino, néphro et neuropathie)

• une réduction de 16% des IDM mais limite de la significativité (p = 0.052)  

Groupe en surpoids (IMC > 28) :

Etude de l’effet plus spécifique de la metformine comparée au groupe insuline et au groupe sulfamide. L’efficacité sur le niveau d’ HbA1C été identique dans les trois groupes.

On obtenait une  HbA1C plus basse que dans le groupe conventionnel (Diététique seule ou avec une monothérapie (soit sulfamide,soit insuline))

Pour les patients sous metformine en bithérapie avec un objectif d’ HbA1C bas et une glycémie < 6 mmoles / l, les résultats sont :

• Réduction de 32% des complications du diabète.

• Réduction de 42% de la mortalité toutes causes confondues,

• et surtout réduction de 39% des infarctus du myocarde  +++ . 

Donc, bénéfice supérieur de la metformine sur les risque cardiovasculaire par rapport aux autres traitements.

Les courbes d’évolution dans le temps de la moyenne des glycémies à jeun et de l’HbA1C apportent deux grandes notions importantes de l’étude UKPDS :  

Évolution de l'HbA1c, en fonction du temps, au long de l'étude UKPDS,  dans le groupe « traitement conventionnel »  et dans le groupe « traitement intensif ».

1 ) Les données de l ’UKPDS montrent que l ’équilibre glycémique se dégrade au cours du temps quel que soit le traitement.

Avec un objectif très strict, il y a bien une amélioration initiale mais, même dans ce cas , il existe un échappement progressif au bout de la 4^ème ou 5^ème année de traitement qui oblige à des associations dans bon nombre de cas pour maintenir l’HbA1C < 7%.  

Une différence du taux d’HbA1c a été maintenue entre les deux groupes tout au long de l’étude. La médiane de l’HbA1c était plus basse dans le groupe « traitement intensif » que dans le groupe « traitement conventionnel » (7% vs 7,9 %, p < 0.0001). Dans le groupe « traitement intensif », on remarque une amélioration initiale de l’équilibre glycémique, la première année, mais celui-ci se détériore progressivement, de manière parallèle au groupe conventionnel.

2 ) L’étude UKPDS montre que le traitement par monothérapie a une efficacité progressivement limitée au cours du temps.

Effet limité de la monothérapie

Turner RC et al. JAMA, 1999; 281 : 2005-2012.

Ce tableau montre le pourcentage de patients avec une HbA1c < 8 % et < 7 % au cours des années, à respectivement 3, 6 et 9 ans. Seulement, 16 à 21 % des patients ont une HbA1c < 8 % à 9 ans, et seulement 10 à 18 % une HbA1c < 7 %.

A partir de la 7^ième année, il apparaît de toute façon un décrochement , c’est l’effet limité de la monothérapie pour maintenir l’HbA1C < 7 %. Ainsi au cours du déroulement de l’étude, les patient sous monothérapie sont de moins en moins nombreux pour ne constituer que 10 à 18% des diabétiques équilibrés en fin d’observation.  

Effet limité de la monothérapie

Pourcentage de patients avec HbA1c < 7%

Turner RC et al. JAMA, 1999; 281 : 2005-2012.

Ce tableau montre le pourcentage de patients avec une HbA1c < 7 % à respectivement 3, 6 et 9 ans, dans les différentes catégories de traitement en monothérapie. On remarque, que plus les années passent, plus le nombre de patients avec une HbA1c < 7 % diminue quel que soit les groupes de traitement. Parmi les patients sous diététique, seulement 9 % ont gardé une HbA1c < 7 % à 9 ans, 24 % des patients sous sulfamides et seulement 13 % des patients sous metformine. Ces données illustrent les limites de l ’efficacité de la monothérapie chez un diabétique de type 2, et la nécessité du passage à la combithérapie pour obtenir un équilibre glycémique optimal.

Tous les autres sont en bi – thérapie orale ou bi – thérapie orale + insuline afin de respecter les critères stricts initiaux (glycémie à jeun < ou = 6 mmoles / l.

Ces résultats sont identiques quelque soit la monothérapie choisie au départ.

La diététique n’est efficace que lors d’une très courte période au début…

Sulfamides et insuline donnent des résultats comparables avec le temps.

La metformine seule ne suffit plus qu’ à 13% des patients après 9 ans de suivi (HbA1C < 7%)

En conclusion :

Il est possible de mieux traiter les diabétiques afin de gagner un point d’ HbA1C avec un objectif strict < 6% mais jamais en monothérapie.

La prévention cardiovasculaire est probablement mieux assurée par la metformine  que par les autres molécules, ce qui est bien démontré dans le groupe en surcharge pondérale.

Cette étude a conduit l’ANAES à revoir ses critères d’ HbA1C au plus prés de 6,5 à 7 % pour la prévention cardiovasculaire coronarienne.  

L'un des grands mérites de l'UKPDS a été de démontrer que le diabète de type 2 est une maladie évolutive, dans laquelle une perte de fonction des cellules beta joue un rôle capital. Cette altération de l'insulinosécrétion est chiffrée, d'après l'étude, à 15 % en 6 ans environ et se produit à un rythme assez constant. Virtuellement, aucun patient (sauf MODY 2, par mutation du gène de la glucokinase) ne maintient sa fonction beta dans le temps, ce qui explique qu'une escalade thérapeutique est nécessaire, tous les 5 ans environ, pour maintenir l'HbA1c au niveau obtenu initialement sous régime seul.
En accord avec l'étude épidémiologique, les données de l'intervention ont montré l'absence de seuil dans la relation entre l'hémoglobine glyquée et la survenue des complications liées au diabète. L'objectif doit donc être d'obtenir une hémoglobine glyquée inférieure à 7 % et de maintenir ce résultat dans le temps. Une stratégie en trois étapes peut donc être proposée.

Médecine thérapeutique / Endocrinologie. Volume 2, Numéro 3, 207-16, Mai - Juin 2000, REVUE : TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 2

Recommandations et Références professionnelles pour le diabète de type 2

http://www.anaes.fr/ Rubrique : "Publications" Diabétologie

Questions de l'assistance :

La metformine peut-elle être utilisée chez le patient âgé ?

Comment expliquer que la monothérapie orale perde  de son efficacité nécessitant  le passage à une bi ou tri thérapie ?

Le « bed time » peut-il être utilisé longtemps ?

Quelle est la conduite à tenir chez un sujet âgé avec une HbA1C à 7,3% ?  Indications des glitazones.

Les patients jeunes ayant une glycémie à jeun limite (1,30 à 1,4 g/l) et une HbA1C à 6% sont-ils à risque ?

La metformine peut-elle être utilisée chez le patient âgé ?

C’est la fonction rénale qui commande. Dans l’étude UKPDS, il n’y a pas eu d’accident d’acidose lactique. Un contrôle strict de la clearance à la créatinine avec adaptation posologique a permis de l’éviter.

Quand arrêter la metformine ?

Certains diabétologues la réduisait à 60 ml de clearance : ½ posologie ( 2500 mg  en moyenne dans l’ UKPDS )

En France, les posologies sont plus basses, on réduit à ½  dose pour 60 ml de clearance, l’arrêt pour certains est à  40 ml de clearance, à 30 ml de clearance pour d’autres.

En dessous de  60 ml de clearance , les patients doivent être surveillés de façon étroite.

Pour tous les patients , l’information est indispensable :

  Tout ce qui peut altérer la fonction rénale

• AG
• Injection d’iode (scanner avec injection, artériographie, coronarographie, etc.)

  obligent à arrêter la metformine 48 heures avant.

Les accidents arrivent, en effet, dans ces circonstances plutôt par majoration du taux plasmatique de metformine.

Peu fréquente, l’acidose lactique est cependant mortelle dans 100% des cas. (si on ne décède pas en réanimation, on meurt dans les 6 mois après la sortie)

La metformine avait mauvaise presse dans bon nombre de régions et était sous prescrite mais c’est une molécule intéressante. Elle était souvent trop prescrite en deuxième intention après les sulfamides chez des patients en surpoids.

Elle peut constituer une monothérapie efficace  en première intention (et pas seulement  en bithérapie avec les sulfamides) parce qu’elle ne donne pas d’hypoglycémie et ne favorise pas la surcharge pondérale.  

Dans le domaine de l’insulinorésistance :

les nouvelles molécules comme les glitazones apporteraient un plus en bithérapie : association optimale semble être metformine + glitazone du fait d’une action synergique sur l’insulinorésistance et le surpoids.

Peut-on prescrire les glitazones en ville ? 

Les glitazones sont en prescription de ville depuis un mois: 

• rosiglitazone (AVANDIA 2, 4, 8 mg) . Médicament d'exception. (en octobre 2003)

• pioglitazone (ACTOS 15, 30 mg)) . AMM avec une prescription spécialisée. (en octobre 2003)

Il est regrettable que la bithérapie ou bithérapie + insuline ne soit pas instaurée plus tôt par le médecin traitant. Les diabétologues voient les malades tardivement au moment du passage à l’insuline.

L’étude UKPDS doit conduire aujourd’hui à une meilleur information des patients par le médecin généraliste qui est à même de prescrire une bithérapie orale voire une  trithérapie orale avant de recourir à l’insuline.

Cette étude amène aussi à considérer le diabète de type 2 comme une maladie inéluctable dans son évolution :

Certes, une diététique stricte et une bonne hygiène de vie (activité physique régulière) vont freiner celle-ci.

Mais il faudra savoir parler de cette  dégradation, déculpabiliser le patient, expliquer la baisse de sécrétion des cellules pancréatiques et le moindre effet de l’insuline sur les muscles … pour que les renforcements thérapeutiques ne soient pas vécus comme une punition …

Pour le diabète dit « jeune » à risque coronarien, (et on en voit de plus en plus jeune) le niveau d’exigence sera plus élevé. (HbA1C < 7%)

Ce sont les risques associés qui vont déterminer , comme pour le cholestérol, le niveau d’exigence. L’objectif idéal étant 6,5% d’HbA1c si les risques sont réels.

  Deux mécanismes sont en cause :

• L’insulinosécrétion
• L’insulinorésistance

Les cellules b de Langerhans s’épuisent. C’est ce qui apparaît dans l’étude UKPDS. A la 5^ième année, elles ne sont plus qu’à 50% de leur capacité sécrétoire. Si on force la sécrétion par les sulfamides ou les glinides on accélère le processus et la metformine n’aura plus, ensuite, assez d’efficacité.

La metformine agit préférentiellement sur l’insulinorésistance mais elle force aussi la sécrétion d’insuline.

Avec le temps, l’insulinorésistance étant traitée, les glycémies post prandiales montent, témoins d’une baisse de la sécrétion.  

Le « bed time » peut-il être utilisé longtemps ?

Non. Les besoins insuliniques sont tels qu’une dose d’insuline le soir ne suffit, en moyenne, que pendant 3 ans. (parfois 5 ans si instituée tôt)

Tardivement la glycémie matinale augmente et échappe au traitement, il faut alors passer à des mélanges avec 2 injections.

La difficulté du « bed time » réside aussi dans le fait qu’on diminue bien souvent le traitement oral en le mettant en route or il est dommage de perdre de la puissance de cette association.

Une insuline super lente qui sort en septembre  ( LENTUS® des Laboratoires AVENTIS, durée d’action 24 heures, injection possible avant le dîner) va redonner de l’intérêt au « bed time » avec une injection / jour associée à un traitement oral plus léger.

La mise en route d’un traitement injectable est souvent mal vécu, parfois culpabilisante. Ce produit devrait permettre, avec un stylo bien choisi, de dédramatiser l’utilisation précoce de l’insuline. (peu de risque d’hypoglycémie)

Beaucoup de patients, ayant franchi le stade de l’injection sont plus disposés à passer d’eux même, à deux injections s’il le faut.

Il existe un potentiel évolutif pour chaque individu, nécessitant l’adaptation thérapeutique.

L’insuline instituée plus tôt dans le schéma de traitement devrait améliorer le confort et le pronostic de ces patients.

Pour le diabète dit « jeune » à risque coronarien, (et on en voit de plus en plus jeune) le niveau d’exigence sera plus élevé. (HbA1C < 7%)

Ce sont les risques associés qui vont déterminer , comme pour le cholestérol, le niveau d’exigence. L’objectif idéal étant 6,5% d’HbA1c si les risques sont réels.

Quelle est la conduite à tenir chez un sujet âgé avec une HbA1C à 7,3% ?

A 80 nans , le risque d’hypoglycémie peut amener à tolérer 8% d’hbA1C. Il faudra surveiller régulièrement ces sujets qui peuvent décompenser rapidement  et prévenir les situations aiguës :

• Déshydratation
• Infection
• Chirurgie de hanche, tout acte agressif, etc.

  nécessitant la mise provisoire à l’insuline.

Si ces patient ont eu un IDM, on exigera une HbA1C < 7%, même à 70 ans.

On utilisera la metformine si la clearance à la créatinine le permet , si pas d’association avec des IEC à risque rénal.

L’AMAREL® à faible risque d’hypoglycémie est bien toléré par la personne âgée.

Place du GLUCOR®

Il permet de gagner 0,5% d’HbA1C mais il est peu prescrit par les diabétologues chez la personne âgée, en raison d’une fréquente poly médication. Problème d’observance lié aux 3 prises quotidiennes et aux ballonnements et flatulences.  

NB : On gagne 1,2 à 1,5% d’HbA1C avec les sulfamides ou la metformine.

Les patients jeunes ayant une glycémie à jeun limite (1,30 à 1,4 g/l) et une HbA1C à 6% sont-ils à risque ?

L’étude UKPDS a permis de montrer que oui.

En France, les patients ayant une glycémie à jeun à 1,07 sont passés à 1,10 ou 1,20 g/l au cours de l’étude et ont été traités.

Il existe une continuité entre le normal, le moment où la glycémie commence à augmenter et le seuil pathologique. C’est pour cette raison que le seuil de traitement est passé de 1,40 g/l il y a quelques années à 1,26 g/l aujourd’hui et qu’il est probable qu’il soit  reconsidéré à 1,10 g/l dans l’avenir.

Mettre en route précocement une diététique, corriger l’hygiène de vie, surveiller les glycémies sont des mesures raisonnables à un stade précoce.

C’est une politique de longue haleine …